細胞叛逆者
作者：羅伯特·溫伯格

本書作者通過第一手資料，綜合了25年來發掘人類癌癥起源的各條戰線的成果，特別是基因、致癌物質、癌基因、突變、細胞的生長、遺傳和免疫機制與癌癥發生的各種關系，說明癌癥的發生是人體內外多因素共同作用的低概率事件，人類有望在未來15年內弄清癌癥起源，并找到治愈癌癥的方法。      

    癌癥，它幾乎肆虐橫行在人體的每一個部位。腫瘤襲擊大腦和臟腑、肌肉和骨骼。有一些潛移默化，有一些則來勢洶洶。人體組織中出現腫瘤意味著正常功能毀于一旦，大廈將傾，混亂不堪。人體的生物機制原本是如此完美、精密、妙不可言，然而這一切都因癌癥發生了令人沮喪的變化。無論癌癥在何處現身，它們總是以外來生命形式的面目出現，鬼鬼祟祟地潛入人體，然后在人體內啟動毀滅之旅。然而這只不過是一種假象：真相遠比它復雜、有趣。

　　腫瘤并非入侵的外敵。它們和構建人體組織的物質系出同門。腫瘤同樣是人體細胞筑就的噩夢，它們侵蝕生物秩序，破壞生物功能，假如一路綠燈，所向披靡，它們將令整個復雜的生命體系土崩瓦解。

　　細胞是怎樣組合成人體組織的呢？想來該是有一些技藝高超的建筑師監督著成群工人各就各位，形成或正?；驉盒缘慕M織吧？事實上，這種發號施令、調遣細胞排列組合的角色并不存在。人體組織的復雜性來源于構筑大廈的每一塊磚石——個體細胞本身。變化自下而上地發生著。

　　正常細胞和腫瘤細胞都知道自己的使命。每一個細胞都攜帶著自己的程序，告訴自己何時成長、何時分裂、如何和別的細胞聯手構造器官及組織。我們的身體就是由高度自治的細胞組成的極為復雜的社會。作為一個完全獨立的個體，每一個細胞都各具特質。

　　正是在這一領域，我們發現了驚人的協調，同時又蘊涵著巨大的風險。無數細胞戮力同心創建了統一的、協調一致的人體，這是多么美妙??！然而，由于缺少一個俯瞰眾生的總建筑師，生命體又是處在怎樣的危險中??！數以兆計的工人完全自治，混亂自然難以避免。通常情況下，細胞們行為規范，熱心公益，人體秩序井然。但是，在器官或組織內部，偶爾會有那么一個細胞特立獨行。這時，人們避之惟恐不及的災難——癌癥來臨了。

　　在人們不經意之間，多數腫瘤已發展成擁有幾十億個甚至更多細胞的龐然大物。一個腫瘤內的細胞在很多方面，諸如外形、生長特性、新陳代謝，都和它們在正常情況下的表現大相徑庭。突然之間出現了這么一大幫怪異的細胞，說明存在著集體倒戈的現象，有幾百萬個正常細胞一夜之間投入了腫瘤體的麾下。

　　可是，這又是假象。腫瘤的形成是一個曠日持久的過程，常常要持續幾十年的時間。所有的腫瘤細胞都是同一個先祖、一個存活在腫瘤體顯山露水之前許多年的祖先的直系后裔。這一個離經叛道、恣意妄為的細胞，它在人體的某個組織內開始了自己獨特的生長道路。自此以后，是它自身內部的程序而不再是周圍細胞群體的需要決定著它的擴張行徑。

　　所以，不是幾百萬個新生力量，而是一個始作俑者，產生了數目巨大、一脈相承的叛亂后裔。腫瘤中那幾十億個細胞同它們叛逆的祖光如出一轍，它們對于周圍組織的健康成長毫無興趣。同先祖一樣，它們抱定一個宗旨：快快成長，快快裂變，無限擴張。

　　這些細胞制造的混亂說明，讓人體內每一個細胞自作主張是極其危險的。然而，6億年來，不獨人體，所有復雜的多細胞生物都是這么構造的。有鑒于此，我們認識到，癌癥并不是摩登禍患，而是從古至今所有多細胞生物體共有的危難。實際上，想想人體內那數以兆計的細胞，癌癥沒有在我們漫長的人生旅途中頻源亮相已經是一個奇跡了。體內藍圖

　　為了理解腫瘤生長的方式，我們必須了解構成腫瘤的細胞。純潔的個體細胞為什么一反常態、胡作非為起來？概言之，正常細胞或者癌細胞，它們怎么能知道何時開始生長？難道細胞有自我意識嗎？如果答案是否定的，那么在人體細胞內部，究竟是何種復雜的決策機制決定細胞的生長、休眠或者死亡呢？

　　本書的焦點問題是正常人體細胞擁有的內部機制。這種機制告訴細胞如何、何時成長并與其他細胞聯手創造功能高度協調的人體組織。不同細胞攜帶的程序反映了它們各自行為的復雜生物方案及藍圖。我們將會看到，當癌癥發生時，這種內部程序起了變化。只有理解了這種程序的正常及缺陷狀態，我們才能弄懂驅策癌細胞的動力。

　　人體內有幾百種細胞。不同種類的細胞聚合形成不同的組織和器官。鑒于細胞個體的差異性，我們可能會猜測，由于每一種細胞都攜帶著不同的方案，每種方案都指示著獨特的成長以及構筑組織的能力，因此人體內存在著數目巨大的方案群。直覺令我們誤入歧途。事實上，盡管人體內不同部分——不論大腦、肌肉、肝臟還是腎臟——一的細胞外表各異，但它們又非常相似，出人意料地攜帶著一模一樣的藍圖。

　　這種同一性可以追溯到它們的共同起源。如同腫瘤細胞一樣，正常人體細胞也源自一個共同的祖細胞。它們屬于一個大家庭，彼此有著血緣關系，通過反復生長、分裂，受精卵從單細胞變成了幾萬億個細胞，形成了整個人體。一個成年人體的細胞數量——超過了幾十萬億——遠遠超乎人們的想象力。

　　指引著人體細胞的藍圖最初見諸于早先的受精卵，而后代代相傳。實際上所有的人體后代細胞都不變地繼承了這一藍圖?？墒?，盡管幾萬億個細胞擁有同一套行為規范體系，它們的外表、行為仍然大異其趣。在細胞共同的內部藍圖與它們還異的外表之間，有著驚人的悻離?？磥硗獗聿⒉荒芨嬖V我們多少指引細胞生命軌跡的內部程序。

　　單一、共同的規劃怎會產生如此差異呢？在過去的幾十年里，人們找到了一個簡單的答案：人體細胞攜帶的復雜的主導規劃中，含有的信息量大大超出了單個細胞可能利用的數量。單細胞有選擇地對待它們擁有的共同藍圖。從巨大的信息庫中讀取某些特定信息來設計自身行為。這種選擇性的閱讀方法使得全身每一個細胞都各具特色，和它們的親戚們（無論親疏）涇渭分明。

　　卵子受精后不久就開始分裂，而后它的兩個女兒繼續這一過程。隨后的胚胎發育過程則是細胞的瘋狂生長和分裂。受精卵產生的最初幾代細胞看上去極其相似；它們緊密結合成一個無差別、同根生的細胞簇，形成一個細小的漿果。伴隨著胚胎的發育進程，這些細胞的后代開始顯露出差異。它們開始分化為肌肉、大腦或者血液細胞群的成員。這一個選擇不同命運的過程——差別化過程——是人體發育的核心秘密，也是纏繞在研究者們胸中的不解之謎。

　　胚胎一隅的某個細胞讀取了產生血紅蛋白的基因指示，成長為一個血紅細胞；別處的某個細胞考慮了制造消化酶的信息，變成了胰腺的一部分；還有一個細胞學會了如何釋放出電信號，成為大腦的一分子。

　　胚胎細胞有選擇地讀取基因內容從而選擇了調異的性狀，這一決策并非是細胞必須作出的惟一重要決定。在它的基因藍圖中，它尚需考慮另一個舉足輕重的議題：何時開始生長、分裂，何時又該駐足休息。

　　這些關于成長的指令不僅在早期、而且在以后相當長的時間內仍有重要意義。在大多數成熟組織內部，細胞不斷地新陳代謝。事實上，一個成熟組織維持正常構造的能力，取決于前仆后繼的機制，即由大量候補者的生長來補償前任細胞的偶爾缺失。如果候補者過少，組織會枯萎衰竭。如果候補者太多了，組織又會擴張出正常界限，也許會畸變成腫瘤。適度控制細胞的擴張是非常重要的，這一任務貫穿生物體的一生。

　　要理解癌癥，我們必須搞清正常細胞的內部藍圖是如何告訴他們開始繁殖的時間，我們必須明白癌細胞的藍圖是如何發生了錯亂。癌癥的根源就在于這一藍圖?；虻臄的?，一直存在爭議。最確切的估計大概在7萬一10萬之間。這些基因共同組成的基因庫，就是被稱作人類基因組的總體藍圖。

　　藍圖一詞意味著精確、嚴謹、一絲不茍。斟酌后確定的藍圖可以避免秩序混亂。生物學家們很早就意識到這種藍圖的存在，盡管那時他們對于細胞的內部機制所知寥寥。人們最初將藍圖同整個生物體聯系在一起，以后才發現藍圖對于單細胞的生存也是不可或缺的。

　　19世紀中葉，奧地利修土格雷戈爾·孟德爾（GregorMendel）確立了生物體遺傳原理。他著重研究豌豆屬植物基因性狀的傳遞——例如花的顏色、種子的性狀。他的研究成果一度湮沒，在20世紀初能夠重見天日要歸功于三位遺傳學家。后世所稱的孟德爾遺傳定律以幾個簡單概念為基礎。首先，從豌豆屬植物到人類，所有復雜的生物體都通過同一種遺傳機制將基因從父母傳遞給子女。其次，一個生物體的性狀在理論上可以分解為大量獨立性狀的組合，譬如豌豆花的顏色和豆粒形狀、人類眼珠的顏色或者身高。再次，每一性狀都可以追溯到通過有性繁殖由父母傳給子女的某些肉眼不可見的信息包的作用結果。這些信息包的有效傳遞使得子女能夠取得與其父母極為相似的性狀。

　　這種信息包被稱作基因；每一個人類基因都擔負著組建一種人體性狀的功能。隨著我們對基因的了解越來越多，很顯然，人體的所有領域，直到肉眼不可見的單細胞的內部工作機制，都是由個人從他（她）的父母處承襲的基因決定的。它說明所謂的總體藍圖就是基因的大匯合。

　　我們已經知道，藍圖基因并不是存放在人體某個單一的中樞庫房內。相反，幾萬億個細胞中的每一個都攜帶著全部藍圖的一份完整副本。這一簡單事實迫使我們重新考慮，在復雜的生物體內，基因是如何組織其內部構造的：基因直接控制著細胞個體的行為。在自身基因的操縱下，單細胞同其他所有細胞共同創建了生物體的形式和功能。因此，整個生物體的復雜性正代表了體內所有個體細胞的行為總和。也就是說，主導細胞活動的基因組就是控制生物體外觀和行為的那個基因組。

　　長久以來，圍繞組成人類遺傳藍圖的不同信息包——個體基因——的數目，一直存在爭議。最確切的估計大概在7萬一10萬之間。這些基因共同組成的基因庫，就是被稱作人類基因組的總體藍圖。

　　基因組分為不同的基因部門，這一事實產生了幾個后果。如前所述，細胞可以在它的基因庫中，從書架上有選擇地抽取書卷——不同的基因——來閱讀。此外，由于信息包是由父體或母體傳遞給子女，它們彼此之間是獨立的。這就能更好地解釋為什么我們繼承的是父母各自擁有的某些基因了。受精卵的基因庫是此前父母各自擁有的基因的混合。

　　然而將基因描述為信息包還是不能使人滿意，因為這種想象缺乏物質基礎。我們遲早要涉足基因的物質內容。同生物體的其他組成部分一樣，基因也是物質實體，因此它必然表現為可識別的各種分子。

　　自1944年起，我們知道了基因的物質表現是DNA（脫氧核糖核酸）分子。DNA分子攜帶有遺傳信息。它們的結構非常簡單：每個DNA分子都是由兩條相互盤繞的鏈組成的雙螺旋。每條鏈都是由單一成分首尾相接縱向排列構成的長聚合物，為討論方便，可稱此單一成分為堿基。

　　DNA堿基有四種——A、C、G、T”。重要的是這四種堿基可以任意組合。堿基序列決定了DNA的信息內容。堿基可以無限地排列組合，相應地，DNA鏈可以長達幾千萬個堿基。從這樣一條長鏈中截取一個片段，就是特定的堿基序列，例如ACCGGT．一CAAGTTTCAGAG?，F代基因技術使得我們能夠通過“DNA測序”過程發現堿基序列。迄今為止，從細菌、蠕蟲、蒼蠅到智人，人們已經確定了不同生物體的幾千萬種堿基序列。

　　DNA堿基序列的變化多端意味著，在理論上，DNA分子足以容納任何信息，無論生物信息還是其他。初初一看，僅僅四個字母的組合提供的信息攜帶能力非常有限，但實際上，四個字母已經綽綽有余。摩爾斯電碼三個字符（點“·”，破折號“一”，空格“’），計算機二進位制代碼的兩個字符（0和1）同樣有無限的信息存儲能力。

　　DNA雙螺旋事實上攜帶著兩套遺傳信息，相互盤繞的兩條鏈各帶一套。自1953年詹姆斯·沃森（JamesWatson）和弗朗西斯·克里克（FrancisCrick）劃時代的發現以來，我們知道雙螺旋一條鏈中的A總是與對面那條鏈中的T對應；C則必然對應著G。因此一條鏈上ACCGGTCAA序列將與另一條鏈上的互補序列TGGCCAGTT相互盤繞。

　　由一鏈的堿基序列能夠推知另一鏈上的序列，因此一條鏈攜帶的信息也體現在另一條鏈中，雖然表現為互補語言。這種信息儲備有很多益處，其中最重要的是螺旋因之能夠被復制。尤其如圖1．1所示，兩部分各自可以作為獨立的模板來復制新的互補序列，新序列再包裹著自己的模板。結果，兩個雙螺旋子體彼此之間、以及同它們的雙螺旋母體之間，都是一模一樣的。

　　當細胞生長、分裂時，堿基序列的復制顯出其重要性。在此過程中，一個母細胞把精確復制自身DNA螺旋的能力賦予它未來的子細胞。母子傳遞使最初受精卵DNA中含有的遺傳信息在幾百回合的細胞分裂過程中連續傳遞給幾十億個后代細胞，這些細胞最終形成成年人體。

　　那么抽象的基因概念究竟是如何同DNA分子的物質結構聯系起來的呢？細胞染色體中包含的DNA雙螺旋常常有幾億個堿基對的長度。這些堿基長鏈按其信息區劃可以分成不同部分，每一區劃構成一個基因。一個普通的人類基因由幾萬個DNA堿基組成。在四個字母代碼組成的堿基序列中，有某些標點符號標志著基因的始終。在英文中，句首是一個空格再加一個大寫字母；基因的開頭則是一個特別的幾千個堿基組成的短序列。同樣，英文句子用句號結尾，基因尾部也有其獨特的堿基序列起著標點符號的作用。在螺旋鏈上，一個基因的結尾后，標志下一個基因開端的標點序列之前，往往有一個由好幾干個堿基組成的序列，這個序列是無意義的遺傳雜音。

　　人類基因組的全部信息內容由30億個堿基對組成的DNA序列組成，可分為7萬一10萬個代表不同基因的區域。這些基因以不同組合在我們的細胞內工作，創造出結構極其復雜的人體，包括大腦這個高度精密的器官。

　　基因、DNA雙螺旋、堿基序列的故事為我們理解人類、甚至是地球上所有的生命形式提供了一把金鑰匙。但我們在此關注的，僅僅是這一復雜集合中的一小個片段，即人類的癌癥。我們可以略過基因是如何指令細胞組合構成組織和器官這個艱難的問題，而把注意力集中在基因是怎樣影響個體細胞的成長行為這個范圍比較小的問題。

　　因此我們收攏視線，聚焦控制個體細胞生長的一小部分基因。這些基因將直接引導我們進入癌癥問題的核心，它們揭示了癌癥的起源，終有那么一天，它們也將給我們指出戰勝癌癥的光明道路。