超過一半的癌癥幸存者存在因化療導致的認知障礙，這種疾病在癌癥消失后可能持續數月至數年。解析該病情背后的細胞機制是斯坦福大學醫學院Erin Gibson博士的課題之一，如今，科學家們已經證明，廣泛使用的抗腫瘤藥物甲氨蝶呤(methotrexate)使大腦白質中三種主要細胞類型產生一系列復雜問題。

        12月6日，這項研究發表在《Cell》雜志，并確立了一種潛在的治療方法。一種用于其他疾病的臨床試驗藥物，在小鼠模型中逆轉了“化療腦”癥狀。

        根據美國國家癌癥研究所數據，今年美國有1550萬名癌癥幸存者，預計2026年將達到2000萬名。癌癥治療對認知影響可能存在長期副作用，成年人無法重返工作崗位，孩子們在學校里跟不上學習進度。

        “雖然他們能活下來是件好事，但生活質量真的很差，”Gibson博士說。“如果我們能做點事情來改善，很多人將會受益。”

        科學家早就知道，像甲氨蝶呤這樣的藥物會損害身體所有快速分裂的細胞，但是這些藥物如何影響腦細胞功能卻鮮為人知。

        “癌癥治療后出現認知功能障礙是真實且公認的后遺癥，”神經學和神經科學副教授Michelle Monje博士說。“除了現有的癥狀療法(許多患者都不知道這是什么)，我們正在尋找其他潛在的干預措施，以促進癌癥藥物引起疾病后的正?；?。我們希望通過干涉，誘導再生，阻止大腦受損。”

        Monje補充，“化療腦”在兒童癌癥患者中尤其嚴重，更好的治療方案能使他們成為最大的獲益者。

        除了傳遞神經沖動，大腦白質里的還含有其他幫助神經元發揮功能的細胞，本研究主要集中在三種類型的細胞上：少突膠質細胞、星形膠質細胞以及小膠質細胞，它們的主要職責分別是生產并維持髓鞘，將神經元與其血液供應聯系起來促進神經元之間正確連接，作為免疫細胞吞噬和破壞入侵大腦的外來者以及幫助塑造神經回路。

        研究人員對比了接受和未接受化療的死后兒童的腦額葉組織，發現接受化療的兒童的大腦中，少突膠質細胞譜系細胞少了很多。

        為了弄清楚細胞發生了哪些變故，研究人員給年輕小鼠注射甲氨蝶呤，劑量按體重換算為人類癌癥患者治療期間用量。每隔一周接受3次注射，四周后，比較小鼠大腦。

        甲氨蝶呤損害腦少突膠質細胞的前體細胞數量，正常情況下，這些快速分裂的細胞可以替換丟失細胞，但是在給與甲氨蝶呤后，自我更新過程被打斷了。大多數前體細胞沿著成熟軌跡走向少突膠質細胞，但它們被卡在了中間未成熟狀態。

        投射電鏡顯示甲氨蝶呤治療后小鼠的神經纖維周圍髓鞘厚度出現缺陷，類似接受化療的人類患者腦內變化。暴露于甲氨蝶呤四周后，小鼠也開始表現出人類“化療腦”患者相似的行為問題，包括運動障礙(前爪移動緩慢)，在沒有避難所的開闊空間感到焦慮、短期記憶和注意力減退，用藥6個月后，無法辨別新事物和熟悉的事物。

        小膠質細胞活化

        進一步研究表明，小膠質細胞在甲氨蝶呤暴露至少6個月后持續激活，激活的小膠質細胞給星形膠質細胞帶來了麻煩。對這些治療小鼠施用小膠質細胞選擇性耗盡藥物可逆轉化療腦的許多認知癥狀，逆轉少突膠質細胞前體細胞成熟問題、星形膠質細胞活化和髓鞘厚度異常。

        “這種疾病的生物學特性確實強調了細胞間串擾的重要性，”Monje說。“在病理生理學中，每個主要的神經細胞類型都受到了影響。”她懷疑，這種復雜的功能障礙可能也是其他認知障礙的基礎。“我認為，這可能是規律而不是個例，”她說。

        接下來需要更多研究來準確地了解不同細胞類型是如何相互傳遞信號，以及何時以最好的方式將藥物應用于化療腦患者。“如果我們了解癌癥治療后認知功能障礙的細胞和分子機制，這將有助于我們制定有效的治療策略，那是一個激動人心的時刻，”Monje說。