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本文轉載自“生物谷”微信公眾號。 溶酶體是細胞中至關重要的的降解區室。一些病毒需要溶酶體組織蛋白酶來裂解結構蛋白，因此依賴于功能性GlcNAc-1磷酸轉移酶。 在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學、德國漢堡大學醫學中心和基爾大學等研究機構的研究人員尋找了RNA病毒（比如SARS-CoV-2）復制所必需的的宿主因子。為此，他們在體外培養的人類細胞中進行了全基因組CRISPR/Cas敲除篩選，以探究哪些細胞在感染某些病毒后能夠存活下來。相關研究結果于2022年9月8日在線發表在Science期刊上，論文標題為“The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection”。
圖1 研究成果（圖源：[1]） 論文共同第一作者、基爾大學臨床分子生物學研究所的Sabrina Jabs教授解釋說：“在體外培養的細胞中，我們關閉了基因組中的幾乎所有基因，然后分析敲除哪個基因導致這些細胞在病毒感染后仍然存活，因為這種基因敲除使得病毒無法復制?！?/p> 通過這種方式，這些作者在這項新的研究中確定了溶酶體酶轉運因子（LYSET）對依賴組織蛋白酶的病毒（包括SARS-CoV-2）的感染至關重要，而在此之前，它的功能是未知的。它對溶酶體的正常運作至關重要，并使人們能夠深入了解一種罕見的溶酶體儲存障礙的產生。LYSET的缺乏導致M6P標記的全面喪失和GlcNAc-1磷酸轉移酶從高爾基體到溶酶體的錯誤定位。Lyset敲除小鼠表現出類似MLII的表型，而且人類致病的LYSET等位基因未能恢復溶酶體分選缺陷。因此，LYSET是M6P轉運機制正確運作所必需的，而LYSET的突變可以解釋相關疾病的表型。 與此同時，在第二項新的研究中，來自德國癌癥研究中心和奧地利維也納生物中心的研究人員通過在確定的營養條件下的遺傳篩選確定了LYSET的特征。他們發現LYSET在高爾基體中與GlcNAc-1磷酸轉移酶結合在一起，后者通過甘露糖-6-磷酸修飾將分解酶靶向到溶酶體中。如果沒有LYSET，GlcNAc-1磷酸轉移酶因具有一個親水的跨膜結構域而變得不穩定。因此，LYSET缺乏的細胞缺乏溶酶體酶，并在巨胞飲和自噬貨物的周轉方面受到損害。相關研究結果于2022年9月8日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins”。
圖2 研究成果（圖源：[2]） 鑒于哺乳動物細胞可以通過巨胞飲作用（macropinocytosis）和溶酶體對胞外蛋白的分解產生氨基酸，癌細胞利用這一點在營養不良的腫瘤中生長，LYSET代表了溶酶體酶轉運途徑的一個核心成分，是遺傳性溶酶體儲存障礙的病理機制的基礎，并可能代表一種抑制癌癥中代謝適應的靶標。 Jabs說，“大約一年前，我們了解到德國癌癥研究中心（DKFZ）領導的另一項研究，交換了數據并決定一起向Science期刊提交我們的研究工作，而不是爭先恐后地發表發現，相互競爭。這兩篇論文相互補充，因此協同它們的發表是有意義的?！?/p> LYSET對于將可溶性酶運送到溶酶體至關重要 溶酶體含有大量的酶，用于“消化”非細胞材料以及自身的細胞材料。它的故障導致這些材料在細胞內積聚。這是造成溶酶體儲存障礙患者嚴重臨床損害的原因，其中溶酶體儲存障礙是一類遺傳性代謝疾病。Jabs說，“我們的研究確定了LYSET是細胞內一種非常重要的運輸機制的重要調節因子。LYSET基因的突變與一種罕見的溶酶體儲存障礙有關?！?/p> 在缺乏LYSET的細胞中，酶向溶酶體的運輸受到嚴重破壞。除了溶酶體的功能喪失外，敲除LYSET還能阻止某些病毒在細胞內造成損害。這種對細胞生物學很重要的運輸機制的新成分的發現，提供了對細胞生理學的重要見解，這與人類遺傳性疾病有關，同時也與病毒感染有關。第二項新的研究也證實了LYSET對于腫瘤細胞生長的意義。 進一步研究的起點 由于LYSET蛋白以前沒有被表征，未來將進行一系列的研究，以進一步研究它的功能。例如，一個問題是LYSET基因的突變是否真的是粘脂貯積?。╩ucolipidosis，ML）的原因，粘脂貯積病是一種嚴重的遺傳性代謝疾病。在臨床上被診斷為粘脂貯積病的兒童中，約有10%的人的致病基因是未知的。 根據Jabs的說法，“我們如今可以分析這些患者的生物樣本，以確定LYSET基因是否存在突變。我們還對LYSET的結構特征感興趣，這可能有助于我們更好地了解它的工作機制。暫時抑制LYSET和溶酶體的運輸機制可能作為一種治療方法，抑制某些腫瘤的生長和防止病毒感染?！?/p> 責任編輯|風立宵 參考資料： |
