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引言：2011年4月13日，世界衛生組織將所有類別的紫外線(ultraviolet, UV)輻射歸類為1級致癌物質。然而，全球調查顯示，仍有80%的歐洲人相信擁有古銅色的肌膚象征著健康和美麗。但本質上，曬黑就是紫外線對皮膚造成傷害的表現。同時，有證據表明紫外線可以預防心血管疾病和增強肝臟代謝。不論是利是害，陽光通過皮膚對大腦和內分泌系統造成影響已是不爭的事實?，F在，又有研究發現，日光暴露會導致男性的覓食行為和食物攝入的增加，而雌激素的干擾則使得女性不受其影響。 2022年7月11日，發表于nature metabolism的一項題為“Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males”的研究指出：UVB的照射將導致皮膚脂肪細胞中的p53轉錄激活，饑餓素（ghrelin）的mRNA水平升高，血漿中饑餓素濃度增加，從而增進進食欲望；在敲除了p53的小鼠中，UVB誘導下的饑餓素表達和覓食行為被消除；而在雌性中，雌激素則通過干擾饑餓素啟動子上的p53-染色質相互作用，阻止了饑餓素對UVB的響應（圖1）。
圖1 研究結果（圖源：[1]） 參與食欲調節的激素有很多，如胰島素、瘦素等外周激素都可抑制食欲，但饑餓素是目前唯一已知能夠刺激食欲的外周肽。饑餓素的分泌受血液中營養物質和代謝物的抑制，而谷氨酸鈉、多巴胺、催產素和腎上腺素則會增加饑餓素分泌。多種環境因素，如音樂、光照、氣味，都能影響饑餓素分泌，但潛在機制未明。胃是饑餓素的主要來源，然而切除胃只能減少65%的饑餓素，說明還存在著其他生產饑餓素的組織。本項研究揭示了UVB暴露-皮膚-p53基因-饑餓素這條通路是如何影響人類男性/雄性小鼠增加覓食行為，而人類女性/雌性小鼠則不受影響的。 日光照射可增強男性能量攝入和代謝情況 研究人員通過分析一項約3000人為期3年的全國營養調查數據發現，男性的能量攝入和代謝情況與太陽輻射及其季節性波動顯著相關。研究對志愿者UVB暴露前后血漿進行質譜分析，并通過蛋白質圖譜和基因本體論分析進行功能相關性分析，對小鼠UVB暴露后總血漿蛋白進行蛋白質組學分析。數據表明，和人類男性一樣，雄性小鼠對紫外線和季節變化更為敏感，新陳代謝受到顯著影響（圖2）。
圖2 日光增強男性能量攝入和代謝情況（圖源：[1]） UVB暴露增強雄性的覓食行為 研究人員對小鼠進行為期10周的UVB暴露處理，并觀測期間的食物攝入量和行為活動，發現雄性小鼠在暴露于UVB時，食物攝入量和進食行為顯著增加，但最大攝氧量和糞便中的脂肪含量則表明，基礎代謝率不會受到調節。通過經典的衡量動物可以為獲得食物付出多少努力的樓梯測試，研究人員發現，經UVB暴露的雄性小鼠比未經UVB暴露的雄性小鼠吃得多得多。曠場測試的結果則顯示，經UVB暴露的雄性小鼠吃下的食物數量和在中央食物區域停留的時間都顯著增加。常用來測試動物焦慮行為的高架十字迷宮實驗及對小鼠注射β-內啡肽拮抗劑納曲酮的曠場測試則表明，β-內啡肽不是UVB暴露導致增強覓食行為的原因。 UVB暴露誘導皮膚脂肪細胞中饑餓素的生產和分泌 皮膚經UVB暴露會激活p53及其下游，產生促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促黑激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）和β-內啡肽。通過對UVB暴露后小鼠血漿的進一步分析顯示，ACTH、α-MSH、β-內啡肽以及胰島素均不能解釋只有雄性暴露于UVB后產生的食物攝入量和覓食行為增加。但不同于雌性小鼠的是，雄性小鼠血漿中的饑餓素水平顯著增加，瘦素水平顯著降低。研究人員進一步將離體人類皮膚暴露于UVB輻射下，發現男性皮下脂肪組織中的饑餓素mRNA水平在每日暴露于UVB后顯著升高，女性則沒有改變。使用饑餓素O-?；D移酶（ghrelin-O-acyltransferase，GOAT）抑制劑GO-CoA-Tat或受體拮抗劑能消除UVB帶來的效應，證明UVB暴露是通過饑餓素來增加雄性對食物的欲望（圖3）。
圖3 UVB暴露誘導皮膚脂肪細胞中饑餓素的生產和分泌（圖源：[1]） p53介導了UVB誘導的脂肪細胞中饑餓素的表達 研究人員發現饑餓素誘導在UVB暴露后8小時達到峰值，暗示轉錄調控的存在。因此對血漿蛋白進行通路分析，結合PROMO分析確定了六個候選轉錄因子結合位點：p53、HOXD10、VDR、USF2、FOXP3和TBP。對比p53條件敲除（p53-cKO）小鼠和對照組小鼠發現，UVB暴露實驗中：對照組雄性小鼠皮下組織饑餓素水平升高，p53-cKO雄性顯著降低；對照組雌性小鼠皮下組織饑餓素水平不變，p53-cKO雌性顯著降低。該結果證實p53直接上調雄性皮膚脂肪組織中的饑餓素表達（圖4）。動物行為測試的結果也證實，雄性小鼠暴露于UVB后的覓食行為增強有賴于p53的存在。
圖4 皮膚脂肪細胞中p53的缺失消除了UVB誘導的食欲增強（圖源：[1]） 雌激素阻斷了饑餓素在UVB暴露下的p53轉錄激活 研究人員發現睪酮和雌激素是UVB效應的潛在調節劑，并用二氫睪酮（dihydro-testosterone，DHT）或17β-雌二醇（17β-estradiol，β-E2）刺激細胞。結果顯示，DHT在蛋白質水平上誘導饑餓素表達，而β-E2則抑制了UVB誘導的饑餓素表達。此外，在雌激素存在的情況下，p53激活饑餓素啟動子表達的能力顯著降低。研究人員進一步通過卵巢切除的雌性小鼠模型來阻斷小鼠體內雌激素的活性。結果表明雌激素的缺失是p53介導的UVB暴露后皮膚饑餓素水平升高的必要條件。 p53是著名的抑癌基因，在在DNA損傷反應中發揮重要作用，也被稱作基因組的守護者，本項研究發現p53還是食物攝入的關鍵介質，凡能影響p53活性的外部因素，均有可能通過p53來調節食欲，而UVB暴露所以引起的p53介導效應還取決于暴露的皮膚量。不過，DNA損傷或別的皮膚觸發因素誘發的其他內分泌系統相關分子是否也能影響食欲仍有待研究。饑餓素則具有增強學習、抗焦慮和神經保護等功能，若能進一步研究通過UVB暴露-皮膚-p53來釋放更多的饑餓素進而改善大腦功能、改變人類行為，或能使“光療”擴大應用范圍，幫助更多的患者從中受益。 撰文|風立宵 參考資料： |
